KIRの解説
概要
KIRリガンドミスマッチに基づいた移植戦略は、AML患者に対してのNK細胞の同種抗原反応性により、再発、GvHD、予後に関してより良い結果をもたらすことがあります（Yabeら）。また、GvHDリスクにも関係します(Morishimaら)。
KIRリガンドはHLA-A,B,CのKIR拘束力のあるエピトープを決定するアミノ酸配列に基づいた4つのカテゴリへグループ化することができる分子です。
HLA-CアリルはC1またはC2というグループに全て表現され、殆どのHLA-BアリルはBw4またはBw6のいずれかに分類され、HLA-Aの一部にもA3,A11,Bw4に分類することができます。
下記の表は、KIRリガンドマッチメーカーがどのようにこれらのグループを定義するか示します。
（KIRリガンドミスマッチによりGVL効果は高まりますが、重症GvHDのリスクも高まります。ATGを含むプロトコールの採用が推奨されます）
※Toshio Yabe et al: Donor killer immunoglobulin-like receptor (KIR) genotype-patient cognate KIR ligand combination and anti-thymocyte globulin pre-administration are critical factors in outcome of HLA-C-KIR ligand mismatched T cell-replete unrelated bone marrow transplantation. BBMT 14:75-87 (2008)
| Locus | Motif | 77 | 80 |
|---|---|---|---|
| HLA-A | A3 | D (Aspartic acid) | T (Threonine) |
| HLA-A | A11 | D (Aspartic acid) | T (Threonine) |
| HLA-A | A24(Bw4) | N (Asparagine) | I (Isoleucine) |
| HLA-B | Bw4 | N (Asparagine) | I (Isoleucine) |
| HLA-B | Bw4 | N (Asparagine) | T (Threonine) |
| HLA-B | Bw4 | D (Aspartic acid) | T (Threonine) |
| HLA-B | Bw4 | S (Serine) | T (Threonine) |
| HLA-B | Bw6 | G (Glycine) | N (Asparagine) |
| HLA-B | Bw6 | S (Serine) | N (Asparagine) |
| HLA-B | B46(C1) | S (Serine) | N (Asparagine) |
| HLA-C | C1 | S (Serine) | N (Asparagine) |
| HLA-C | C2 | N (Asparagine) | K (Lysine) |
KIRとは
最近進化したIg様細胞外ドメインを持つ受容体の多遺伝子族に属します。霊長類では、典型的なMHCクラスI分子（HLA-A, -B, -C）と非典型的なHLA-Gの両方に対する主要な受容体です。(特定のHLAサブタイプに特異的なKIRもあります。)
CD8陽性T細胞は、細胞膜上に発現したMHCクラスI分子と抗原を認識し、活性化します。そしてその抗原を発現している細胞、例えばウイルス感染細胞やがん細胞を傷害するようになります（細胞障害性T細胞）。
CD8陽性T細胞は、自己と異なるMHC分子を異物と見なし攻撃します。
また、MHCクラスI分子は、NK細胞の細胞傷害活性を抑制する働きももちます。
NK細胞は細胞表面にKIR（キラー細胞免疫グロブリン様受容体 killer cell immunoglobulin-like receptor ）とよばれる受容体を持っており、このKIRが古典的MHCクラスI分子、あるいはヒト非古典的MHCクラスI分子のうちHLA-Gを認識すると、NK細胞はその細胞を傷害しなくなります。
またヒト非古典的MHCクラスI分子であるHLA-Eは、NK細胞がもつ受容体のひとつであるNKG2A (natural killer group 2A) を介してNK細胞の傷害活性を抑制します。
逆にNK細胞はMHCクラスI分子を持たない細胞を攻撃します（Missing Self説）。
KIRには多型が存在し、細胞外ドメインを2個持っているものを２D、3個持っているものを３Dと名づけられています。また、細胞内ドメインの長によってもLong（L）、Short（S）とそれぞれ分けられます。機能も活性型と抑制型に分かれており、それぞれの機能を次の表に記します。
| レセプター | 機能 | KIRリガンド |
|---|---|---|
| 2DL1 | 抑制型 | HLA-C（C2） |
| 2DL2 | 抑制型 | HLA-C（C1） |
| 2DL3 | 抑制型 | HLA-C（C1） |
| 2DL4 | 活性型 | HLA-G? |
| 2DL5 | ？ | ？ |
| 3DL1 | 抑制型 | Bw4,一部のHLA-A |
| 3DL2 | 抑制型 | HLA-A3,A11 |
| 3DL3 | ？ | ？ |
| 2DS1 | 活性型 | HLA-C（C2） |
| 2DS2 | 活性型 | HLA-C（C1） |
| 2DS3 | 活性型 | HLA-C（C2） |
| 2DS4 | 活性型 | 一部のHLA-Cw4,A11 |
| 2DS5 | 活性型 | ？ |
| 3DS1 | 活性型 | ？ |
HLAのタイプに基づいて、 KIRリガンドとのレパートリーを予測することができます。KIRリガンドとHLAの対応表を次に記します。
| HLA-A | HLA-B※ | HLA-C | |||
|---|---|---|---|---|---|
| A3,A11 | Bw4 | Bw4 | C1 | C1 | C2 |
| 3DL2 | 3DL1 | 3DL1 | 2DL2&L3,2DS2 | 2DL2&L3,2DS2 | 2DL1,2DS1&S3 |
| A3 | A24※ | B5 | B46 | Cw1 | Cw2 |
| A11 | A32 | B27※ | Cw7 | Cw4 | |
| B37 | Cw8 | Cw5 | |||
| B38 | Cw9 | Cw6 | |||
| B44 | Cw10 | Cw15 | |||
| B49 | Cw12 | Cw17 | |||
| B51 | Cw14 | ||||
| B52 | Cw16 | ||||
| B53 | |||||
| B57 | |||||
| B58 | |||||
| B59 | |||||
| B77 | |||||
日本人における、KIRアリルの頻度を次に記します。
| Line | Allele | Phenotype Frequency(%) |
|---|---|---|
| 1 | 2DL1 | 99.6 |
| 2 | 2DL2 | 13.8 |
| 3 | 2DL3 | 100 |
| 4 | 2DL4 | 100 |
| 5 | 2DL5 | 48.5 |
| 6 | 2DS1 | 45.6 |
| 7 | 2DS2 | 14.6 |
| 8 | 2DS3 | 16.7 |
| 9 | 2DS4 | 87 |
| 10 | 2DS5 | 32 |
| 11 | 3DL1 | 95 |
| 12 | 3DL2 | 99.2 |
| 13 | 3DL3 | 100 |
| 14 | 3DS1 | 46 |
| Line | Allele | Phenotype Frequency(%) |
|---|---|---|
| 1 | 2DL1 | 98.8 |
| 2 | 2DL2 | 15.4 |
| 3 | 2DL3 | 98.8 |
| 4 | 2DL4 | 100 |
| 5 | 2DL5 | 40.8 |
| 6 | 2DS1 | 40.8 |
| 7 | 2DS2 | 15.4 |
| 8 | 2DS3 | 9.6 |
| 9 | 2DS4 | 87.1 |
| 10 | 2DS5 | 34.6 |
| 11 | 3DL1 | 99.6 |
| 12 | 3DL2 | 99.6 |
| 13 | 3DL3 | 100 |
| 14 | 3DS1 | 44.1 |