＜翻訳＞GVLとGVHDを分離させる新しい戦略

Abstract

同種異系造血幹細胞移植（HCT）の本質的な抗白血病効果は、ドナーとレシピエントの遺伝的相違に依存し、移植片対宿主病（GVHD）^(Ⅰ)と密接に関与しており、ドナー造血細胞に含まれるか、それに由来するリンパ球によってもたらされる。30年の尽力にもかかわらず、GVHDを引き起こす同種免疫反応と移植片対白血病（GVL）効果をはっきりと分ける臨床戦略はまだ見つかっていない。造血幹細胞移植を必要とし、2座かそれ以上のHLA-A、-B、-C、-DR座が一致するドナー候補がいる患者には、ドナーとレシピエントの主要組織適合遺伝子複合体（MHC）内外の遺伝子型さらには遺伝子座の考慮によって、GVHDを起しにくく、強力なＧＶＬ効果をもたらすドナー(候補)の選択が可能かも知れない。従来のドナーリンパ球輸注もまた工夫次第で移植後再発の予防や、再発治療の改善が見込める。しかし、allo-HCTの抗白血病効果を選択的に増強する最も有望な方法は、ホストに対するドナーアロ免疫を利用するよりむしろ予防接種や養子細胞移植で腫瘍特異的免疫を高める事のようである。特に、腫瘍特異的活性を有する遺伝子を導入したドナーT細胞の養子移植は、GVHDを起こさず抗腫瘍免疫だけを増強することでallo-HCTの常識を変える可能性を秘めている。

Introduction

少なくとも3つの独立したエビデンスが、同種異系造血幹細胞移植（HCT）によって誘導される移植片対白血病（GVL）効果の存在を示している。１つ目、allo-HCT後の再発や腫瘍残存の患者で、免疫抑制剤の中止による悪性疾患の完全寛解（CR）が時々報告されている。2つ目、難治性もしくは再発性の悪性腫瘍の患者においてHCT後のドナーリンパ球輸注での完全寛解がしばしば観察されている。3つ目、直接的な抗腫瘍活性はほとんどなしでミニ移植(低強度)を施行してドナー造血幹細胞の生着が得られ、悪性腫瘍の部分的もしくは完全退縮が見られた患者は、おそらくGVL効果を裏付けるもっとも明白で説得力のある証拠であろう。過去20年にわたりGVL効果の解明研究の焦点は主に細胞や分子であった、このような今までの研究成果が、移植片対宿主病（GVHD）の誘発や重症化のない選択的なGVL効果の強化法の開発を容易にしている。

GVL in multiple HLA antigen-mismatched and HLA-haploidentical HCT

ペルージャのグループによる開拓的研究によると、ハプロ半合致、複数ローカスミスマッチ移植においてT細胞除去における白血病細胞の根絶は、大部分がドナーNK細胞によるものであるとしている（6）。ハプロ半合致移植後の患者から単離されたドナーNK細胞の機能的解析によって、ドナーNK細胞は、患者の造血細胞以外の細胞認識はあったとしても少ないが、リンパ球、樹状細胞、骨髄白血芽球(リンパ球ではない)に対しては潜在的に細胞傷害性を持つことが明らかになった。患者とドナーのMHCとKIR（第19番染色体長腕）の遺伝子相異の解析によって、移植後の白血病細胞根絶とin vitroでのNK細胞傷害活性の両方は、ドナーにはない患者MHCクラスⅠアリルが重要となるドナーNKアロ反応の‘ミッシングセルフ’モデルによって説明できる事が示された。ペルージャグループは最初の臨床的データから、‘ミッシングセルフ’モデルから予想されるNKのアロ反応性―臨床的なGVL効果―はGVHDの発症とは親密には一致しなかったと結論づけているが、十分なフォローアップ証拠は得られなかった（7）。ハプロ半合致移植におけるドナーNKのアロ反応がGVL効果に重要であることは多くの研究によって広く確かめられており、ドナーNK活性をより正確に予想するための他のモデルが多く提案されている。‘ミッシングリガンド’モデルとして一般的に参考にされる最も有名な二者択一モデルは、患者とドナーのMHCクラスⅠ遺伝子型の差異とドナーのもつKIR遺伝子とそのハプロタイプの組み合わせを重要視する。いくつかのモデルが提唱されているが、ハプロ半合致移植においてドナーNK活性をもっとも正確に予想できるモデルは定まっていない。

ハプロ半合致移植後のAML、MDSの再発例から単離された芽球の解析から、患者の非共有ハプロタイプの産物に対する特異性をもったドナーリンパ球がGVL効果に大きな役割を果たしていることがわかった。ハプロ半合致移植後にドナーT細胞輸注を施行し、再発した17名の患者を解析した結果は驚くべきものであり、17名中5名の患者由来の芽球はドナーと非共有のMHCハプロタイプ全体を欠落していた（8）。MHCハプロタイプの欠損は有糸分裂の際におこる組み換えが原因で、第6番染色体短腕が同一の親由来の2倍体になることが考えられる（6pUPD= 6p uni-parental digosity） 。その後の研究でも同様の結果が得られ、6pUPDは血縁者間HLAハプロ半合致移植後にAMLの再発をきたした子供の3分の2にみられた(9)。

GVL in T-replete MHC-identical or –closely matched HCT

MHC一致同胞血縁(3)、またはMHC一致非血縁間(10)移植において移植片のT細胞除去を行った場合に再発率が上がることから、ドナーT細胞がHLA一致ドナーからの移植において重要な役割をしていることが証明された。これは、ドナーのCD8+(11,12,13)T細胞とCD4+(14,15)T細胞の両方がGVL効果に関与していることの十分な証拠でもある。しかし、これらはドナーとレシピエントのMHCとKIR遺伝子型からの推論でしかなく直接的な証明ではないため、骨髄腫瘍患者の血縁もしくは非血縁間MHC一致移植後においてはドナーNK細胞のアロ反応性がGVL反応に関与していると考えることもできる。最近のコンセンサスはドナーT細胞の方が、ドナーNK細胞よりもGVLに対してより重要で活性が強とされるが、ドナーのT細胞とNK細胞のGVL活性は患者とドナーの免疫関連遺伝子の相違、移植ソース、処理方法、その他の移植片の特徴、患者の治療レジメン、GVHD予防法、腫瘍の性質によるところが大きいように思える。

Miner histocompatibility antigens as targets for GVL responses

MHC一致移植において、最初、もしくは優先的かもしれないが、CD4+T細胞とCD8+T細胞の標的はマイナー組織適合性抗原^(Ⅱ)で、この抗原は患者のMHCクラスⅠ、クラスⅡを含むMHC領域とは別の領域に存在し、遺伝子には広大な配列と構造によって多型性がある。マイナー抗原はMHC一致移植後の患者においてCD4+細胞かCD8+T細胞のどちらかに認識され、その遺伝子はヒトゲノム上に広範に分布し、2012年後半までに少なくとも49の遺伝子か判明している（Figure 2）。これらの遺伝子の大部分は常染色体に存在し、ほとんどすべての染色体を網羅しているが、少なくとも6種類の遺伝子はY染色体上に存在し、ドナーが女性、患者が男性のときにドナーT細胞応答を引き出す因子となる男性特有のマイナー抗原となる。常染色体(12,13)やY染色体(16)上にコードされるマイナー抗原に対するT細胞応答がGVL効果を発揮することには確証がある。腫瘍細胞を含む造血細胞に選択的、もしくは排他的に発現しているHA-1(17)のようなマイナー抗原に対するT細胞応答はGVL効果を選択的に誘導し、造血細胞のみならず、それ以外にも発現がみられるHA-8(18)のようなマイナー抗原に対するT細胞応答はGVL効果とGVHDの両方に関与すると仮定されている。この仮定を実験的に正確に証明したとしても、造血細胞特異的発現をしているマイナー抗原は多く存在するため、臨床応用をするには困難が生じるかもしれない。

すでに多くのマイナー抗原が同定されているが、もっと多くのマイナー抗原がヒトゲノム上に広範に分布していると考えられる(19,20)。実際、同定されているマイナー抗原のほとんどが非同義一塩基置換（nsSNPs）^（Ⅶ)であり、1,000人ゲノムプロジェクト(19)のパイロットフェイズによると2人の非血縁間では10,000-11,000のnsSNPsの相違があると思われる。そこにはドナーがhomozygoteで患者がheterozygoteのような相違も含めた、UGT2B17のような構造上の相違も数多く存在する（21）。それゆえにallo-HCTにおいてT細胞応答を誘導するマイナー抗原の総数は多く、結果的に生物学的関係を考慮にいれない、いかなる移植においても患者とドナーには多くのマイナー抗原ミスマッチがあるだろう。

Nonpolymorphic GVL targerts

患者に対するドナーT細胞は患者マイナー抗原に加え、MHC一致移植において患者の骨髄、もしくはリンパ白血病細胞に発現される、過剰または異常の多型性のない抗原に対しても応答し、GVL活性に働いていると思われる。HLA-A*02:01拘束性CD8+T細胞はプロティナーゼ-3と好中球エラスターゼ遺伝子によって発現されるPR1ペプチドに特異的に働き、MHC一致移植後に寛解に至ったHLA-A*02:01を持つCML患者の多くの血中で増加傾向がみられた(22)。ミエロブラスチンとして知られるプロティナーゼ-3とエラスターゼはどちらともAMLとCML芽球と同様に、アズール顆粒と前骨髄球にも発現しており主要成分である。WT-1腫瘍タンパク由来ペプチド(23)に対するCD8+T細胞応答、NY-ESO-1^(Ⅲ) (24)やMAGEファミリー (25)のようなCT抗原（精巣抗原）に対するCD4+とCD8+T細胞応答なども急性白血病と多発性骨髄腫におけるMHC一致allo-HCT後に検出された。腫瘍特異的抗原に対するドナーT細胞応答は造血幹細胞移植後に固形腫瘍をきたした患者でも増加している。MHC一致ミニ移植施行後に持続的な完全寛解に至った転移性腎細胞癌患者から、ヒト内在性レトロウイルス（HERV）E型由来の抗原性ペプチドに対する優れた腫瘍特異的CD8+T細胞応答がみられた(26)。

Contributions to GVL from NK and B cell

MHC一致allo-HCT後のGVLにおいてはドナーNKが働いていることの直接的な証明はないが、いくつかの後方視的研究においては骨髄腫における再発率がドナーと患者のHLA遺伝子型とKIR遺伝子ハプロタイプと遺伝子含有量に深く関連しており、それは血縁者間(27,28,29)と非血縁者間(30,31,32,33,34)の両方で論証されている。KIR遺伝子がコードするのは、NK細胞とαβもしくはγδT細胞サブセットに特異的に発現している膜貫通型レセプターである。このレセプターはMHCクラスⅠアリルのサブセットに特異的に結合するが、当然MHCに提示されるペプチドにも影響を受け(35,36,37,38)、T細胞とNK細胞による標的細胞の特異的認識に関与している。KIR遺伝子は多型性を有し、その一方で高い相同性をもっており、その産物は細胞質側末端の長さ―short or long―によってクラス分けされ、それぞれNKの細胞傷害機能、エフェクター機能に対して活性もしくは抑制的に働くと考えられている。第19番染色体長腕に位置するKIR遺伝子には多型性があり、活性型遺伝子の有無を基準としてハプロタイプAとハプロタイプBに基本的に分けられる(Figure 3)。最も大規模で、影響力のあるMHCの研究において、ドナーがKIRハプロタイプBをひとつでも有すること―特にNK活性型レセプターであるKIR2DS1を有すること―がAMLと他の骨髄腫瘍に対する非血縁造血幹細胞移植における再発率の低下と強く関係していることがわかった(32,33,34)。移植後早期にドナーNKの割合が高いこともミニ移植における再発率の低下に関与している(39)。まとめると、これらの結果からわかることはドナーNKのアロ反応は骨髄腫に対する非血縁間、血縁間HLA一致ドナーからの移植におけるGVL活性に重要な役割を果たしていることである。

ドナーB細胞もまた、特定の造血幹細胞移植患者においてはGVLに関与するかもしれない。HLA一致移植後に再発し、最終的にはDLIによって寛解に至ったCML(40)、多発性骨髄腫(41)の患者において腫瘍特異的抗体反応がみられた。DLI後に検出される抗体に認識されるタンパクは細胞内に存在し、細胞表面に発現していなかったが、多発性骨髄腫に対してDLIを施行して反応があった患者には、細胞外ドメインを有する細胞膜貫通型タンパクであるBCMA（B-cell maturation antigen）に対する抗体がみられた(41)。BCMAに対する抗体を含む血清は、補体を介する細胞溶解と、BCMAを発現している骨髄腫細胞を想定して人工的に作製されたBCMA遺伝子を形質導入した腫瘍細胞に抗体依存的細胞毒性を誘導することができた。この結果からBCMAはDLIによって誘導される抗骨髄腫作用の標的となっているかもしれない。ドナーCD4+T細胞とCD8+T細胞に認識され、多発性骨髄腫患者の造血幹細胞移植後にみられるNY-ESO-1のような腫瘍特異的抗原に対する抗体も検出されるが(24)、この抗体が移植後の抗骨髄腫作用を有するのか、単純に腫瘍特異的抗原に対するマーカーとして存在しているだけなのかは知られていない。

Strategies for enhancing GVL and preventing GVHD

GVHDの重症化を起こさずにallo-HCTによる抗腫瘍効果を選択的にコントロールするための臨床的な戦略の発展は、造血幹細胞移植研究において優先度が最も高いもののひとつである。最近の焦点は、本質的なGVL活性の増強か、GVL効果を減じることなくGVHDを回避できるようなドナー決定を戦略的に行うことである。GVHDの発症と重症度が移植前処置レジメンの強さと相関しているという認識に基づいて、最適で毒性のないレジメンを設計することは、再発予防や再発治療のためにより効果的で毒性の少ない移植後DLIを行うための戦略を設計することにもつながるため活発な研究分野の一つである。記述する程でもないかもしれないが、最近の移植研究における最も注目されている分野はアロ免疫に依存しないワクチンや養子免疫による腫瘍特異的免疫療法である。

Improved donor selection for enhanced GVL and less GVHD

第6染色体単腕は3.3Ｍb以上の遺伝子に数百ものタンパク質がコードされており、造血幹細胞移植においてHLA一致ドナーを選択する際には、患者のMHC領域の特定の座位を一致させることに焦点があたっている。NMDPでは最近、患者とドナー候補のHLA-DRB1遺伝子のexon2と同じように、HLA-A、-B、-C遺伝子のexon2、exon3のマッチングを推奨している(42)。しかしながら大規模な後方視的研究によると、MHC領域の他のローカス―特にDPのヘテロダイマーを構成するα鎖とβ鎖をコードする遺伝子(43,44,45)―をドナーとレシピエントでマッチさせることで、重症GVHDの発症率が低下し移植成績を向上させたのかもしれないと述べている。しかし、非血縁間のallo-HCT予定で移植後の再発の危険性が高い患者においてはDPの意図的なミスマッチが有用であることが証明されており、このような戦略は移植後の再発リスクを低下させるため有益と証明されている(44,46,47)。また、最近のランダム試験の結果では(48)、HLA-A、-B、-C、-DRB1遺伝子一致非血縁ドナーからの移植においては造血幹細胞のタイプ（PB or BM）もまたGVHDリスクに影響を与え、その重要性や臨床的有益性は白血病早期か晩期患者かによっても異なると報告している。

MHC領域外の遺伝子型の考慮は、特に骨髄性白血病の患者においてGVL効果を選択的に引き出すことができるかもしれない。骨髄性白血病の患者においては、少なくともひとつのKIRハプロタイプB (32,33)―もしくはハプロタイプを特徴づけるKIR2DS1のようなKIR遺伝子(34)―を持ったドナーからの移植が再発率を低下させることから、HLA-A、-B、-C、-DRB1遺伝子のうち2座もしくはそれ以上の一致ドナー候補に対してKIRタイピングは最適条件のドナーを選択するのに有用であるかもしれない。骨髄性白血病において移植成績の向上と再発率の低下に関与しているドナーのKIRハプロタイプBの構成を理解することは優先度の高い課題である。

Engineering DLI for improved anti-leukemic activity and less toxicity

DLIは限られた抗白血病効果しかなく頻繁に毒性がみられるが、移植後の再発予防もしくは治療に一般的な方法とされている。免疫機構のチェックポイントの阻害剤を含むアジュバント療法はDLIの抗白血病効果を増強する有力な戦略のひとつである。パイロットスタディでは、移植後再発患者における抗白血病効果を評価するためにイピリムマブ^(Ⅳ)(CTLA4^(Ⅴ)に対するモノクローナル抗体）の単回投与を行い、その免疫機構チェックポイント阻害の研究がなされた(56)。29名の患者についてはイピリムマブによるGVHDの悪化は認められなかったが、4名については臓器特異的に免疫反応による有害事象がみられ、3名は目的の効果が得られた（うち、2名は完全奏功、1名は部分奏功）。イピリムマブの治療で末梢血のCD4+CD25+FOXP3+の細胞数の顕著な変化は見られなかった(57)。最近、PD-1/PD-L1経路のシグナルをモノクローナル遮断抗体（blocking monoclonal antibodies）で阻害することで、進行性固形がんの持続的縮小がみられたという報告があり(58,59) 、このような医薬品でPD-1/PD-L1シグナル伝達を阻害する事は、DLI効果も同時に強める可能性があると考えられる。DLI前に患者リンパ球を除去するしないにかかわらずDLI中のCD4+CD25+細胞を除去するパイロットスタディもあり(60)、無処理（CD4+CD25+細胞を除去していない）DLIで反応が見られなかった患者に、GVHDを伴う持続的なGVL効果がみられた。

Tumor-specific immunotherapy with vaccination or adoptive cell transfer

「本質的な」GVH反応の抗白血病作用は30年にわたって分析されてきたが、臨床的なGVHDとGVLをはっきりと分ける事ができるものの解明には至っていない。従って、最近の研究ではアロ免疫に手を加えるよりはむしろ腫瘍関連もしくは腫瘍特異的抗原に対する免疫性を高める治療法に頼る傾向がある。実際、allo-HCT後の免疫療法のターゲットとして研究されてきた抗原が、自己由来細胞のワクチン療法や養子免疫療法のターゲットとしてすでに広く再評価されている。

この頃、allo-HCT後にワクチンを利用して抗腫瘍免疫を活性化する様々な方法が研究されている。 HCT患者に免疫活性をつける上で難しい点は、ドナーが患者に感作される必要がある点で、健康なドナーに腫瘍特異的免疫をつける安全な方法は一般的にまだ確立されていない。しかし注目すべき例外として、多発性骨髄腫の患者においてMHC一致同胞ドナーから精製されたイディオタイプ（個特異的抗原）のタンパク質からワクチン化ができたといういくつかの報告がある(61,62,63)。これらの研究では骨髄移植、1症例はリンパ球移植だが、患者におけるイディオタイプ特異的免疫反応同様、ドナーにおける細胞性、液性のイディオタイプ特異的免疫反応が報告され、精製されたイディオタイプタンパクからのワクチン化は重篤な毒性がないことが示唆された。しかし、最近のワクチン研究では患者特異的免疫反応とは反対に、多くの患者が共通して有する腫瘍特異的抗原に対する反応を引き出すことに最も焦点があたっている。合成PR1ペプチド（プロティナーゼ-3もしくは好中球エラスターゼ由来）やWT1の配列を含むペプチド、BCR-ABLペプチドを用いたワクチンは移植しない場合において広く評価されている。これらのペプチドワクチンはCD8+とCD4+T細胞応答を誘導できるが、この反応は特にPR1ワクチンにおいては相対的に活性が弱く、通常は持続力に乏しい。驚くべきことではないが、ワクチン研究における試行でみられる臨床的な免疫応答は、より複雑であるallo-HCTに対しては、同様の結果が得られる十分な保証はできていない。PR1/HLA-A*02:01複合体を認識するマウスモノクローナル抗体の最近の研究によって、この複合体が通常の造血幹細胞や、骨髄芽球、単核球(64)の表面に割りと明確に発現しており、このことはHLA-A*02:01を有する患者でワクチン療法がうまくいかない理由がHLA-A*02:01拘束性のPR1特異的CD8+T細胞応答の親和性の弱さであることを説明しているかもしれない。

患者特異的細胞性ワクチンはallo-HCT後の患者に有効であり、安全で免疫原性があることがわかってきた。例えば、IL2遺伝子やCD40LG（CD40のリガンド）遺伝子(65)を形質導入した皮膚線維芽細胞と放射線照射を実施した患者白血病幼弱細胞の混合ワクチンや、CSF2（GMCSF）遺伝子を形質導入した患者白血病幼弱細胞ワクチンなどがある(66)。これらのワクチンの試行は単発的であり、GVL活性の絶対的な評価をすることはできないが、過去の例と比較するとどちらの試行も患者の移植成績は改善されている。加えて、allo-HCT後の腫瘍特異的免疫反応に対して、有望なアプローチとなり得る。

進行中の鍵となる2分野の研究―allo-HCT後のウイルス治療のための養子細胞治療と、特異性を変える遺伝子を導入したT細胞療法―これらはallo-HCT後の抗ウイルス、抗白血病効果を活性化するための養子移植の戦略を変える新世代の研究である。allo-HCT後のドナー由来T細胞の養子治療は、この20年間で移植後のCMV予防、EBV関連リンパ増殖症（EBV-LPD）のコントロールのために、ドナー由来のCMV特異的T細胞(67)、もしくはEBV特異的T細胞(68)を用いる研究で開拓された。これらの研究ではドナー由来のT細胞が用いられているが、注入しても患者はGVHDの誘発や悪化することがなかった。結果的に臨床研究ではドナー由来のEBV特異的T細胞株を養子移植しても驚くほど安全で、移植後のEBV-LPDに対する治療と予防に長期的な有効性を発揮し、GVHD誘発、悪化をさせないことが確認された。より最近では多種のウイルス―CMV、EBV、アデノウイルス―に対して特異的な細胞治療産物を作製法が成人末梢血(69)、臍帯血(70)のどちらともにおいて研究され、作製産物が安全で抗ウイルス作用があることを複数のグループで確認している。

細胞治療方法として次に挙げられるのはT-cell receptors（TCRs）やchimeric antigen receptors（CARs）^(Ⅵ)での遺伝子修飾によってT細胞の抗原特異性を変化させる技術であり、allo-HCT後のGVL効果を選択的に高める２つめの重要な発展である。TCRs(71)やCARs(72,73)はドナーT細胞の遺伝子操作によって得られ、養子移植後にGVHDが起きないことが利点として挙げられるが、これは通常のTCR自体が自己抗原よりもウイルスに対して特異性をもつためであり、原理的には白血病細胞表面に選択的もしくは特異的に発現している分子のみに働くような有効性と抗腫瘍特異的活性をもったエフェクター細胞群を形成する。自己由来のCD19に対するCARsがCD19+ B細胞リンパ腫においてすでに広く試験されており、総合的にかなり見込みのある結果で、いくつかは劇的な結果が得られている(74,75,76,77,78)。ドナー由のCD19特異的なCAR導入T細胞でも一例、allo-HCT後の進行CLL患者に施行され、結果的に劇的な病状の改善が認められている(79)。ポリクローナルなTCRもしくはCAR導入ドナーT細胞の養子移植において、GVHDの危険を最小に抑える方法は、T細胞に内在するTCRα鎖とβ鎖の発現を抑えることを目的としてzinc finger核酸分解酵素を用いる新しいアプローチがあり(80)、遺伝子導入されたT細胞受容体の特異性や機能を悪化させることなくドナー本来のTCRの細胞表面上への発現を完全に抑制する。

Conclusion

最初に後方視的研究によってallo-HCTにおけるGVL効果が提唱されて以来、30年間に渡って多くの遺伝子座、エフェクター細胞、標的分子などの細胞や分子の研究がなされ、驚くべき免疫反応の可能性を感じた―が、未だにGVHDの毒性が問題として残ったままである。ほとんどの患者におけるGVL活性は、T細胞、NK細胞、あるいはB細胞もかもしれないが、患者のアロ抗原を焦点とする幅広い抗原特異性を有する多様性に起因する。ヒトゲノムを特徴づける多くの遺伝子配列と構造の多様性―これは1世代の血縁者間のゲノムを比較すると明らかである―それがゆえに、患者とドナーの間の遺伝子的な相違を選択的に利用してGVHDを悪化させることなくGVLを誘導することについては挑戦し続けることになるだろう。移植後のアロ免疫よりも特異的な抗腫瘍免疫を誘導する方向性のほうが、将来のallo-HCTの成績向上により大きな衝撃を与えるだろう。

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Referencesへのリンク

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blood

http://bloodjournal.hematologylibrary.org/

翻訳語句参照リンク先

独立行政法人国立がん研究センターがん対策情報センター　がん情報サービス

http://ganjoho.jp/

愛知県がんセンター研究所

http://www.pref.aichi.jp/cancer-center/ri/index.html

東京大学医学部附属病院　免疫細胞治療学(メディネット)講座

http://immunoth.umin.jp/index.html

日経メディカル　オンライン

http://medical.nikkeibp.co.jp/

実験医学online

https://www.yodosha.co.jp/jikkenigaku/index.html

MEDI NET

http://www.medinet-inc.co.jp/

公益社団法人日本薬学会

http://www.pharm.or.jp/